¿Antibióticos para bloquear la metástasis del cáncer?

La metástasis es la diseminación del cáncer desde el tumor primario a otros órganos vitales y es la causa del 90% de las muertes relacionadas con esta enfermedad. Para que se produzca esta expansión, las células cancerosas tienen que sobrevivir a condiciones desfavorables, como la falta de oxígeno o la escasez de nutrientes, y para superar estos factores estresantes, también necesitan adaptar su producción de energía.

El Dr. Salvador Aznar Benitah y la Dra. Gloria Pascual, ambos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona), han participado en un estudio liderado por la Dra. Michaela Frye del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) que ha revelado que la proteína NSUN3 es esencial para la plasticidad metabólica requerida por las células metastásicas.

NSUN3 es una proteína mitocondrial que regula la producción de nuevas proteínas, necesarias para iniciar la cadena de transporte de electrones y así asegurar un consumo eficiente de energía en la célula. El bloqueo de la producción de proteínas mitocondriales, ya sea mediante la inhibición directa de NSUN3 o mediante el uso de antibióticos como la doxiciclina o el cloranfenicol, reduce la formación de metástasis de manera muy significativa.

“La metástasis es un proceso que consume mucha energía y, por tanto, las células que la inician deben ser muy eficientes en el metabolismo de las grasas”, explica el Dr. Aznar Benitah, investigador ICREA y responsable del Laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona . “Aunque se necesitan estudios adicionales, este descubrimiento es muy alentador, porque abre una nueva vía para el posible tratamiento de las metástasis”, agrega.

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Salvador Aznar Benitah dirige el Laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona. (Foto: IRB Barcelona)

“La importancia de las modificaciones del ARN mitocondrial se ha estudiado previamente en ciertas enfermedades metabólicas, pero ahora mostramos, por primera vez, que existe una relación directa entre las modificaciones del ARNt mitocondrial y la metástasis del cáncer”, dice el Dr. Frye.

Las mitocondrias son pequeños orgánulos unidos a una membrana que actúan como una “central eléctrica” ​​para las células de nuestro cuerpo. Para producir energía, utilizan la llamada “cadena respiratoria”, que se encuentra en la membrana mitocondrial. Dado que contienen su propio material genético, son las propias mitocondrias las que producen los componentes esenciales de la cadena respiratoria.

La producción de componentes de la cadena respiratoria está estrictamente regulada por maquinaria específica en las mitocondrias, y NSUN3 juega un papel crucial en este proceso. El nuevo estudio revela cómo la producción de proteínas mitocondriales es fundamental para el proceso metastásico.

Debido a la similitud de las membranas bacterianas con las de las mitocondrias, ciertos antibióticos ralentizan la síntesis de proteínas mitocondriales sin afectar la síntesis de proteínas “general” en la célula. Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que estos agentes deben afectar a las células cancerosas de manera similar a la pérdida de NSUN3.

Siguiendo este enfoque, el equipo de investigación descubrió más tarde que el tratamiento con antibióticos como el cloranfenicol o la doxiciclina redujo la propagación invasiva de las células cancerosas. La administración de antibióticos también redujo el número de metástasis en los ganglios linfáticos del modelo de ratón.

El equipo dirigido por el Dr. Frye descubrió que una modificación química específica que se encuentra en el ARNt mitocondrial, conocida como “m5C” (5-metilcitosina), es necesaria para el desarrollo de la metástasis. La modificación de m5C aumenta la síntesis de proteínas en las mitocondrias, lo que aumenta la producción de componentes de la cadena respiratoria. Como resultado, la célula aumenta su reserva de energía para alimentar procesos celulares que consumen una gran cantidad de energía, como la propagación de células cancerosas de un tumor.

En cambio, las células cancerosas que carecen de m5C obtienen su energía a través de un mecanismo comparativamente menos eficiente llamado “glucólisis” y tienen una capacidad limitada para la propagación metastásica. Los investigadores demostraron esto utilizando tumores humanos cultivados en ratones. Sin embargo, ni la viabilidad ni el crecimiento de las células en el tumor primario se vieron afectados por la ausencia de m5C.

Una enzima específica, la metiltransferasa NSUN3, es responsable de la modificación del ARN m5C. Cuando los científicos desactivaron NSUN3, el ARNt mitocondrial cambió en menor medida y disminuyó la propagación invasiva de las células cancerosas.

¿Podría NSUN3 funcionar como un biomarcador para el cáncer metastásico? Las firmas de expresión génica que indican niveles elevados de NSUN3 celular y niveles elevados de m5C predijeron metástasis en los ganglios linfáticos y una progresión más grave de la enfermedad en pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

La inhibición de NSUN3 es una forma prometedora de ralentizar la metástasis porque la enzima es la única responsable de la etiqueta de ARN m5C que promueve la metástasis. Sin embargo, primero es necesaria una mayor exploración de los posibles efectos secundarios a largo plazo del bloqueo de la síntesis de proteínas mitocondriales.

El estudio se titula “Las modificaciones del ARN mitocondrial dan forma a la plasticidad metabólica en la metástasis”. Y ha sido publicado en la revista académica Nature. (Fuente: DKFZ / IRB Barcelona)

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